遗传背景系列知识 | 我的小鼠是什么遗传背景？ ——lpr小鼠

遗传背景就像小鼠的 “隐形剧本”，不仅决定了它们在代谢、神经生物学领域的 “剧情走向”，在免疫系统的 “篇章” 里，也写满了它的影响 —— 比如系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）。

系统性红斑狼疮（SLE）是一种累及多系统、多脏器的自身免疫性炎症性结缔组织病。从致病原理来看，它的发病机制复杂，涉及遗传易感性、环境因素和免疫系统异常的相互作用¹。遗传方面，携带特定基因的人群更易发病，比如某些人类白细胞抗原基因²；环境因素则像是导火索，紫外线照射、感染（如 EB 病毒）、药物（如普鲁卡因胺）等，都可能诱发疾病³。当这些因素共同作用于机体时，免疫系统会出现紊乱：原本负责识别和清除外来病原体的免疫细胞，会错误地将自身组织和器官当作 “入侵者” 进行攻击，产生大量自身抗体。这些抗体与体内成分结合形成免疫复合物，沉积在血管壁、关节、肾脏等部位，进而引发一系列炎症反应。

图 1 系统性红斑狼疮病因（源自3）

在疾病表现上，系统性红斑狼疮的症状多样且不典型，容易误诊漏诊。最具特征性的是皮肤症状，患者面部常出现对称性红斑，形似蝴蝶，称为 “蝶形红斑”，此外还可能出现盘状红斑、黏膜溃疡、脱发等；关节肌肉方面，约 90% 的患者有关节痛，可累及多个关节，部分患者还会出现肌肉无力；肾脏受累较为常见，表现为蛋白尿、血尿，严重时可发展为肾衰竭；累及血液系统时，会出现贫血、白细胞减少、血小板减少；当神经系统受累，可能引发头痛、癫痫发作、精神症状等^4,5。

在 SLE 的临床前研究中，小鼠模型发挥了不可替代的作用，其中自发性小鼠模型最为常用，包括 NZB、NZBWF1、BXSB 和 MRL-lpr 等⁶，这些品系的小鼠会表现出广泛的自身免疫特征，且都存在高丙种球蛋白血症和抗核抗体（ANA）升高等 SLE 典型血清学标志。而在这些模型中，MRL-lpr 小鼠因自身免疫表型出现较早、体型较大便于实验操作，受到了研究者们的更多关注。

20 世纪 70 年代中期，杰克森实验室Murphy ED和Roths JB通过对四种不同品系小鼠进行系列杂交，成功培育出易患狼疮的 MRL 品系（Murphy Roths Large）。该品系的遗传背景源于 C57BL/6J（占比 0.3%）、C3H/HeDi（占比 12.1%）、AKR/J（占比 12.6%）和 LG/J（占比 75%）四个品系的杂交组合。在培育这一近交系的过程中，研究人员在 F12 代 MRL 小鼠中发现了显著的淋巴增生现象，并通过后续研究确定致病突变——Fas⁷。

图 2 MRL/lpr动物来源（源自8）

遗传背景对狼疮表型的影响究竟有多大？早在1984年，MRL品系构建者Murphy ED和Roths JB就已尝试将lpr突变转移至其它遗传背景下⁹，并观察到了明显的抗体数量和类型差异。

1985 年，研究者们开展了更深入的表型分析。在一项研究¹⁰中，作者简要比较了 C57BL/6J、C3H/HeJ、AKR/J、SJL/J 和 MRL/MpJ 五种遗传背景下 lpr 小鼠的淋巴增生情况，并重点聚焦 SJL-lpr 小鼠，详细分析了不同基因型小鼠的表型特征。结果发现：10 周龄时，SJL-lpr/lpr 小鼠的淋巴结显著大于其他品系的纯合子 lpr 小鼠；到 26 周龄时，其淋巴结仅略大于 MRL-lpr/lpr 小鼠，小于 C3H-lpr/lpr 小鼠。

图 3 不同遗传背景下lpr小鼠淋巴结增生情况（源自10）

     同年，Roths JB在另一篇文章中详细探讨了三种不同遗传背景（C3H/HeJ、C57BL/6J 和 AKR/J）的 lpr 小鼠在表型上的差异，包括淋巴增生情况、尿蛋白水平和肾脏病理学特征¹¹。研究发现，不同遗传背景的 lpr 小鼠存活期差异明显：

· MRL 遗传背景小鼠寿命最短，半数生存期仅 6 个月；

· B6 和 AKR 遗传背景小鼠半数生存期相当，约为 9 个月；

· C3H 遗传背景下的 lpr 小鼠半数生存期最长，可达 11 个月。

    同时，MRL-lpr 小鼠在不同时期会出现明显的淋巴增生和尿蛋白升高，但这一特征在 AKR-lpr 遗传背景的小鼠中并不明显。

图 4 不同遗传背景下lpr小鼠尿蛋白水平（源自11）

    正是由于注意到遗传背景对表型的显著影响，后续研究者们借助杂交小鼠，通过QTL（quantitative trait locus）定位¹²、微卫星分析¹³等实验技术，成功确认了多个可能影响狼疮表型的关键位点，为深入理解 SLE 的遗传机制提供了重要线索。

在选择小鼠品系的时候，我们能够从命名中了解到小鼠的遗传背景，关于小鼠品系命名可参看LT0018_小鼠品系标准命名法 (jax.org.cn)。如果您关注的是JAX供应的品系，在小鼠品系详情页“HOW IT’S MADE”--“Development”部分能够看到更为详细的构建过程，及可能引入的背景信息。

  小鼠品系详情页“HUSBANDRY”--“Breeding Considerations”部分也列出了配繁建议，您可作为参考。

在维系种群过程中，有部分研究者由于操作失误或实验需要，将某一品系小鼠与另一背景的品系配繁了一代甚至多代。此时，由于遗传背景改变，很可能观察到不同的表型。由于小鼠不同遗传背景之间的遗传信息差异较大，为了了解小鼠的遗传背景，可考虑采用SNP分析。单核苷酸多样性（single nucleotide polymorphism，SNP）是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多样性。Development of a SNP genotyping panel for genetic monitoring of the laboratory mouse - PubMed (nih.gov)一文中介绍了利用SNP监测小鼠遗传背景的应用，MGI-Strains and SNPs (jax.org)数据库中收录了常见背景品系的部分SNP信息，您可根据需要进行选择。