你知道什么是DMD吗？一文看懂DMD及相关小鼠模型！

什么是DMD？

杜氏肌肉营养不良（DMD），又称假性肥大性肌营养不良。对于患者而言，DMD是一种毁灭性疾病。它主要会影响2至6岁的男童，大约每3600个男孩中就会有一例DMD患者。患者最初的表现是臀部、骨盆、大腿和肩膀变得虚弱，一般在30岁左右发展为完全瘫痪甚至死亡。

 

在人体内，DMD是单基因疾病——编码肌营养不良蛋白的DMD基因是X染色体连锁，患者体内该基因通常发生提前终止的突变而失去原有的功能。与人不同的是，在小鼠体内，Dmd突变只会引起轻微骨骼肌缺陷，表型非常微弱。因此，DMD小鼠建模的一个方向就是，将DMD突变放到不同的遗传背景上，或者是引入其他相关基因的突变，看能否得到与人DMD严重程度更相当的模型，以更好地开展后续研究。

 

每年的9月7日被定为世界杜氏肌肉营养不良知晓日（World Duchenne Awareness Day），旨在全世界范围内唤醒公众对于这种疾病的重视。

 

为什么日期定在9月7日呢？据说DMD基因外显子79个，而国外日期表达通常是日子在前、月份在后，所以选择了9月7日作为全球DMD知晓日。

2022年9月7日，是第九个“全球DMD知晓日”。在今天，JAX与您一起关注DMD患者的同时，也为大家整理了JAX的各类DMD小鼠模型，快来看看哪一类模型更适合用于您的研究工作吧！

 

 

Dmd单基因突变小鼠模型

 

C57BL/10ScSn-Dmd^mdx/J (mdx, 001801)

▲ 原始的自发突变品系

▲ Dmd 基因第23号外显子发生单碱基突变，导致提前终止

▲ 症状比人的轻微：骨骼肌纤维从3周开始经历退化和再生周期，4-6周可见血清中肌酸激酶上升；卫星细胞增殖增加，握力异常，协调能力受损。在12-15月之前，肌肉的病理学表型非常微弱，寿命基本正常。

 

D2.B10-Dmd^mdx/J (D2-mdx, 013141)

▲ DBA背景的mdx突变。

▲ 与mdx相比，表型更加严重：后肢肌肉重量减轻，肌纤维减少，纤维化增加，脂肪积累，显著的肌肉无力。

 

 

 

化学诱变双突变系列DMD小鼠模型

 

mdx-2cv(002388)

mdx-3cv(002377)

mdx-4cv(002378)

mdx-5cv(002379)

 

▲ 通过化学诱变产生的4个Dmd新突变，分别产生不同的截短体，在表型上也有所差异。

▲ 在肌肉退化-再生周期中，mdx突变会出现一定比例的回复突变。mdx-4cv 和mdx-5cv的回复突变比mdx和mdx-2cv低10倍。

 

 

 

Dmd和Utrophin双突变小鼠模型

 

B10ScSn.Cg-Utrn^tm1Ked Dmd^mdx/J（019014）

 

 

▲ 基于原始mdx的双突变品系。

▲ 表型比mdx严重：离乳前后即可见生长阻止，4-6周龄体重减少，运动减少，呼吸模式异常，姿态异常。6天即可见肌肉坏死，2周龄可见肌纤维细胞核中心化。8-10周龄即出现大部分肌肉病理表型，20周龄左右死亡。（mdx纯合Utrn纯合雌鼠，mdx半合Utrn纯合雄鼠）

 

 

 

Dmd和Terc双突变小鼠模型

 

B6.Cg-Terc^tm1RdpDmd^mdx-4Cv/BlauJ

 

▲ 基于mdx-4cv的双突变品系。

▲ 端粒酶缺陷，小鼠端粒更短

▲ 小鼠会出现人DMD的严重症状，包括重度肌肉无力、在跑步机测试中表现不佳、血清肌酸激酶水平偏高、骨骼肌内出现纤维化堆积和钙沉积、脊柱后凸（脊柱弯曲）以及寿命短。与人DMD一样，这些小鼠的DMD会随着年龄的增长而加重。